Меланома - что это такое?

Мелано́ма (лат. melanoma, melanoma malignum от др.-греч. μέλας — «чёрный») (уст. Меланобластома) — злокачественная опухоль, развивающаяся из меланоцитов — пигментных клеток, продуцирующих меланины. Наряду с плоскоклеточным и базальноклеточным раком кожи относится к злокачественным опухолям кожи. Преимущественно локализуется в коже, реже — сетчатке глаза, слизистых оболочках (полость рта, влагалище, прямая кишка). Одна из наиболее опасных злокачественных опухолей человека, часто рецидивирующая и метастазирующая лимфогенным и гематогенным путём почти во все органы. Особенностью является слабая ответная реакция организма или её отсутствие, из-за чего меланома зачастую стремительно прогрессирует.

Хотя меланома не является новым заболеванием, сведения о её описании в античные времена крайне скудны. Американский врач Р. Такингтон (Dr. Roger Turkington) обнаружил ген меланомы человека.

Эпидемиология меланомы

По данным ВОЗ, в 2000 году во всем мире было диагностировано более 200 000 случаев заболевания меланомой и произошло 65 000 связанных с меланомой случаев смерти.

В период с 1998 года по 2008 год прирост заболеваемости меланомой в РФ составил 38,17%, а стандартизированный показатель заболеваемости вырос с 4,04 до 5,46 на 100000 населения. В 2008 году в РФ количество новых случаев меланомы кожи составило 7744 человека. Смертность от меланомы В РФ в 2008 году составила 3159 человек, а стандартизированный показатель смертности 2,23 человека на 100000 населения. Средний возраст больных меланомой с впервые жизни установленным диагнозом в 2008 году в РФ составил 58,7 лет. Наибольшая заболеваемость отмечена в возрасте 75—84 лет.

В 2005 году в США зарегистрированы 59580 новых случаев меланомы и 7700 смертельных случаев, обусловленных этой опухолью. В программе SEER (The Surveillance, Epidemiology, and End Results) отмечается, что заболеваемость меланомой возросла на 600 % с 1950 по 2000 гг.

Факторы риска и причины меланомы

• Ультрафиолетовое излучение: естественное (солнечное) и из искусственных источников (оборудование для загара). Является ведущим фактором риска.
• Фенотип — белая кожа, светлые (голубые) глаза, светлые волосы и розовые веснушки.
• Наличие в анамнезе солнечных ожогов. При этом даже те из них (ожоги), которые были получены в детском, подростковом и юношеском возрасте могут сыграть роковую роль в развитии опухоли в последующие годы.
• Меланоформный невус (синонимы: диспластический меланоцитарный невус, синдром атипического невуса). Относится к доброкачественным новообразованиям кожи.
• Наследственность — семейный анамнез меланомы. В 1987—1989 годах первый локус восприимчивости к семейной кожной меланоме (CMM1) был картирован в 36-м бэнде 1-й хромосомы человека (1p36), однако в 1994 году уверенность в связи локуса 1p36 с семейной меланомой поставлена под сомнение. В настоящее время повышенный риск заболеваемости меланомой связывают с нарушением функции супрессоров опухолевого роста, одним из которых является CDKN2A, локус хромосомы 9р21, кодирующий белки p16 и p14ARF и второй — ген CDK4 (cyclin-dependent kinase 4) с локализацией в хромосоме 12q14.
• Невусы — По данным НИИ онкологии им. проф. Н. Н. Петрова, среди больных с установленным фоном для развития меланомы были названы следующие типы невусов: сложный (45 %), пограничный (34 %), интрадермальный (16 %), голубой невус (3,2 %). При этом 70 % невусов были расценены как врожденные, а 30 % — как приобретенные.
• Фактор множественности невусов (более 50) увеличивает риск развития меланомы.
• Пигментная ксеродерма.
• Уже ранее перенесённая меланома.
• Возраст старше 50 лет.
• Мужской пол.(P.S. femina)

Варианты меланомы

Меланома кожи

Клинические формы

• Поверхностно-распространяющаяся меланома, 70 % случаев: как правило развивается у женщин, характеризуется горизонтальным ростом и в общем имеет благоприятный прогноз
• Узловая меланома (нодулярная), 15 %: чаще у мужчин, характеризуется ростом в толщу кожи, считается самым неблагоприятным в плане прогноза типом
• Акролентигинозная меланома (лат. Acral Lentigo Maligna) 10 %: известна и как подногтевая меланома. Растёт также на кончиках пальцев, ладонях. Встречается чаще всего у темнокожих лиц.
• Лентигинозная меланома, (лат. Lentigo Maligna, злокачественная веснушка Хатчинсона, меланоз Дюбрейля) 5 %: развивается на фоне пигментного пятна (родинки), как правило на лице, главным образом у женщин. Характеризуется горизонтальным, медленным ростом и имеет наиболее благоприятный прогноз.
• Ахроматическая меланома (беспигментная) очень редко.

Другие меланомы

• Меланома сетчатки глаза
• Лентигинозная меланома слизистых оболочек — 1 % от общего числа меланом. Встречается в полости носа, рта, перианальной и вульвовагинальной областях. Характеризуется выраженной, неравномерной пигментацией.
• Малигнизированная меланома мягких тканей (англ. malignant melanoma of soft parts или clear cell sarcoma) — растёт на связках и апоневрозах. Встречается во всех возрастных группах, в том числе у детей и подростков.

Подозрение на меланому

В большинстве случаев невозможно определить макроскопически тип невуса (родинки). Важно, однако, вовремя заметить изменения которые могут характеризовать озлокачествление. Такими изменениями могут быть:

• Чувство зуда в области невуса
• Выпадение волос с его поверхности
• Изменение цвета
• Изъязвление
• Увеличение размера
• Изменение очертаний родинки
• Исчезновение исчерченности кожи в области невуса
• Кровотечение с его поверхности
• Узлообразование

Диагноз меланомы

Дерматоскопия — самая ранняя диагностика меланомы. Проводится как с помощью простой лупы, так и с помощью дерматоскопа (эпилюминисцентного микроскопа) делающего прозрачным роговой слой эпидермиса. При этом можно с высокой вероятностью определить, является ли невус опасным или нет на основании системы ABCDE, предложенную Friedman в 1985 году.

• A — asymmetry, асимметричность родинки
• B — border irregularity, неровный край
• C — color, неодинаковый цвет разных частей родинки
• D — diameter, диаметр родинки более 6 миллиметров
• E — evolving, изменчивость родинки

На сегодняшний день разработанные компьютерные системы микродермоскопии повышают уровень ранней диагностики меланомы с 60 % до 90 %, но часто только в экспериментальных условиях.

• Окончательный диагноз меланомы может быть установлен только после гистологического исследования, проведённого после тотального удаления невуса (опухоли) с достаточным захватом здоровых тканей. Предоперационная биопсия с помощью иглы или частичного удаления противопоказана, во избежание распространения меланомы. Определяется глубина прорастания (Clark, Breslow) и митотический индекс.
• ЛДГ — лактатдегидрогеназа, помогает установить наличие метастазов в печени.
• Компьютерная томография, магнитно-ядерный резонанс и сцинтиграфия (радиоизотопное исследование) c изотопом фосфора применяется для обнаружения метастазов в лимфоузлы и другие органы

Метастазы меланомы

Опухоль метастазирует лимфогенным и гематогенным путём. Клетки опухоли, распространяясь по лимфатическим сосудам, образуют первые метастазы в регионарных лимфатических узлах. Гематогенным путём (по кровеносным сосудам) происходит метастазирование в печень, лёгкие, кости, головной мозг.

Лечение меланомы

Начальная меланома (без регионарных и отдаленных метастазов)

Основной метод лечения начальной меланомы - хирургическое удаление. Как для первичной опухоли, так и для лечения рецидивов выполняется футлярно-фасциальное иссечение опухоли. Опухоль удаляют вместе с прилежащим участком внешне неизмененной кожи — в зависимости от стадии на расстоянии от 1 см до 2-3 см. Вместе с опухолью удаляют подкожную клетчатку до апоневроза или фасции подлежащей мышцы с последующей пластикой. Удаление самой фасции — спорный момент и не признаётся некоторыми авторами. При поражении лимфоузлов проводится их резекция.

Вариантом хирургического лечения может быть Mohs хирургия (Frederick Mohs) — хирургические вмешательства под контролем микроскопа, а также лазерное футлярное иссечение. Криодеструкция меланомы не применяется ввиду того, что нельзя точно определить уровень инвазии в подлежащие ткани.

Местнораспространенная меланома, метастазирующая

Основными методами лечения метастазирующей меланомы являются полихимиотерапия, иммунотерапия и лучевая терапия.

• Иммунотерапия

Интерферон-альфа (IFN-A), интерлейкин-2 (IL-2) и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующего фактор (GM-CSF). Исследование, выполненное Восточной кооперативной онкологической группой (ECOG), показало, что применение интерферона-альфа-2b в максимально переносимых дозах обеспечивает значительное удлинение безрецидивного периода и общей выживаемости по сравнению с отсутствием адъювантной терапии.

Моноклональные антитела. Назначая пациентам с меланомой на III и IV стадиях препараты для иммунотерапии — ипилимумаб (ipilimumab) и ниволумаб (nivolumab), удалось в 58% случаев достичь уменьшения опухоли, более, чем на треть, в остальных – на год остановить рост меланомы. Результаты исследования были представлены на ежегодном съезде Американского общества клинической онкологии в 2015 году.

• Лучевая терапия — суммарная очаговая доза — 4000-4500 рад. Оптимальная суммарная доза — 10000 рад. (Разные протоколы отличаются)
• Регионарная и системная химиотерапия применяется при генерализации процесса: дакарбазин (DTIC), кармустин (BCNU), ломустин (CCNU), цисплатин, тамоксифен, циклофосфан и др.

В стадии исследования находится генная терапия меланомы, направленная на внедрение супрессоров опухоли p53 гена, p16INK4a, инактивация сигнального онкогенного пути — ras, — c-myc и т. д.

В доклинической стадии находятся исследования под руководством Михаила Никифорова из Онкологического института в Росвелл Парк (Roswell Park Cancer Institute), которые показывают, что фермент гуанозинмонофосфат-синтаза (GMPS) способен запускать рост меланомы и может стать мишенью для новых лекарственных препаратов против неё. На данный момент изучена роль GMPS в развитии и метастазировании меланомы. Этот фермент может быть заблокирован при помощи давно известного антибиотика ангустимицина A (angustmycin А), известного также под названием декоинин (decoyinine). Оказалось, что в образцах метастазов меланомы повышен уровень GMPS. Предполагается, что ангустимицин A имеет потенциал в качестве средства для таргетинговой терапии опухолей, при которых имеется мутация гена NRASQ61R или BRAFV600E.

Прогноз

Клеточный состав меланомы не влияет на клиническое течение опухолевого процесса, однако такие признаки, как митотический индекс, уровень инвазии в дерму, изъязвление и некоторые другие, имеют прогностическое значение. Глубина инвазии меланомы остаётся лучшим прогностическим показателем. На этом основан расчёт пятилетней выживаемости больных с этим новообразованием (англ. Five Year Survival FYS).

Немаловажную роль играют также возраст и пол больного (женщины имеют лучший прогноз), локализация опухоли, поражение лимфатических узлов, а также наличие опухолевых генов супрессоров (CDKN2A, CDK4) и пролиферативных маркеров (PCNA, Ki-67).